7　 臨床試験

申請作業の内、臨床成績の収集については最初は大半がY、Fの二人の独占作業に近かった。当時のCT別館2階で二人がヒソヒソと臨床試験のデータを解析したりしていた。私は申請作業の途中経過をしばしば報告に行ったため、彼らがやっているところを垣間見ることになり、途中から参加させられたがその頃には大半のデータは彼らにより集められていた。

効果判定はその頃外国で導入されつつあった生存率のコントロールスタディをしなければというがんセンターのDrの意見などが出始めたため（そのためにはこれからまた５年以上の臨床試験が追加で必要になることから）単独での効果判定により申請することが基本戦略となっていた。

私が最初に臨床成績について担当したのは国立がんセンターの泌尿器科である。泌尿器科の臨床データがどうなっているかをMと一緒に行って調査して来いとの命を受けてDr.Mを訪ねた。始めてのことなのでどうすればよいか分からず、Yにどうすればよいか聞いたが指導することなくただ行ってデータがどうなっているか確認せよとのことだった。DrMは無口であり、同僚のMもほぼ初めてDrを訪問するらしく結局何の情報も得られず帰ってきた。その後国立がんセンター耳鼻咽喉科T部長以下、国立医療センター放射線科DrMらを担当したが、Yは私が臨床データの収集にはあまり向いていないと思ったのかそれとも他の作業を急がせたいのか、理化学や文献公表、概要作成等を担当するように命じた。

CTに赴任した当時の昭和４８年１１月の臨床例数の数は総計５１１例との内部資料が残っている。それによれば胃癌146例、肺癌８２例、子宮頸癌５５例、直腸癌３９例、乳癌３６例、食道癌３２例、急性白血病１８例、肝癌１７例、細網肉腫１６例、卵巣癌１１例が１０例以上の癌種である。（単独か併用化の区別は不明）

単独効果の臨床試験は結局YとFが行い、全ての報告書をドクターの手書きで収集し、申請のデータとした。通知によれば臨床試験の一部は公表文献であることとあり、唯一名古屋大学2外科のデータが公表されていが、その他は学会発表など大半が抄録などであり、単なる参考資料であった。

後日再評価や丸山ワクチンなどで臨床試験の単独での成績が否定されたり、データに疑いを持たれたので、申請時の臨床試験の判定について述べておく。 

7－1　ガンの効果判定基準

 申請時の癌の効果判定は癌治療学会効果判定基準、カルノフスキー判定基準、東京癌化学療法研究会判定基準や腫瘍によっては種々の判定基準が使用されており、（慢性骨髄性白血病の寛解効果判定基準「木村（禧）」など）、それに従って各ドクターが有効か無効かを判定しており、その判定を第三者が検証するシステムが存在しなかった。

7－1－1　 癌治療学会癌化学療法効果判定委員会基準（日癌治、2（2）ｐ-79、1967より）

判　定　項　目
腫　瘍 （A）		自覚症状 （B）	他覚症状 （C）	検査成績 （D）
原発巣 （A1）	転移巣 肺、肝、腹膜（腹水）、リンパ節、その他 （A2）	1.    食欲 2.    主症状	1.    体重 2.    可動性	1.    血沈 2.    貧血（HbあるいはRBC） 3.    A/G 4.    血清鉄 5.    LDH

各項目についての判定

A1　軽快・・－26％～－100％　不変・・－25％～＋25％　悪化・・＋26％以上

A2　軽快・・縮小ないし消失　　不変・・不変　　悪化・・悪化

B　軽快・・2項目とも軽快　不変・・一方のみ軽快、他は不変、あるいはいずれも不変　悪化・・いずれか１つ、あるいは2項目とも悪化

C　　軽快・・2項目とも軽快　　不変・・一方のみ軽快、他は不変、あるいはいずれも不変　悪化・・いずれか１つ、あるいは2項目とも悪化

D　軽快・・5項目のうち、3項目以上正常化　　不変・・軽快、悪化が2項目以内のもの　悪化・・5項目のうち、3項目以上悪化

効果判定

軽快：１）A1、A2共に軽快あるいはいずれか一つが軽快、他は不変（B、C、Dの如何にかかわらず軽快）

　　　２）A1、A2共に不変で、B、C、Dすべてが軽快

不変：A1、A2共に不変で、B、C、Dの内、１つでも軽快しないものがある場合

悪化：１）A1、A2のうちいずれか１つ、あるいは２つとも悪化

　　　２）A1、A2不変でB、C、Dすべて悪化

注：入院後2ヶ月以内に死亡した症例は効果判定から除く。

 

7－1－2　Karnofskyの判定基準

０－０	腫瘍の縮小と自覚症状の改善を全く認めず
０－AM	腫瘍の縮小を認めないが、自覚症状は改善される
０－BM	腫瘍の縮小は認めるが、自覚症状は改善されない
０－C	腫瘍の縮小と自覚症状の改善が認められる。しかし1ヶ月以内しかそれが続かない
Ⅰ－AM	腫瘍の明らかな縮小（計測できる腫瘍では直径の縮小25～49％）と自覚症状の改善が認められる。1ヶ月以上それが続く
Ⅰ－BM	腫瘍の著名な縮小（腫瘍径の縮小50％以上）が1ヶ月以上続き、自覚症状は少なくなり、たいした支障なしに日常生活ができる
Ⅰ－C	1年ないしそれ以上にわたり腫瘍が90％以上縮小し、治療前の自覚症状が全てなくなる（完全寛解）

MはMonthの略で治療効果の持続月数を示す

 その他各施設毎の判定基準や白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫など多数の判定基準が存在した。PSKでは効果の判定をきめるにあたり「腫瘍の縮小、腫瘍陰影の縮小、胸腹水の減少、消失などの他覚的かつ客観的判定を重視して著効：腫瘍が消失または著しく縮小したもの。有効：腫瘍が25％以上縮小したもの。」を有効とし、それ以外は無効と判定された。

参考までに薬史学雑誌49（2）196（2014）日本における抗癌剤開発とガイドラインの歴史」前田らによると

「1980年代までの抗癌剤開発においては臨床試験のエンドポイントとして生存率を用いるものから全般改善度等の臨床症状を含むエンドポイントを用いるものまで雑多で有り、製造（輸入）販売承認申請に際しての臨床評価に関する指針が必要になってきていた。そこで1991年2月に厚生省薬務局発で抗悪性腫瘍剤の臨床評価に関するガイドラインが発出された。

とあり、１９９１年以前の申請であるPSKの臨床効果判定は問題が無かったことが明らかである。 

 

7－2　臨床例数と留意点

臨床試験の例数については「５ヶ所以上、150例以上。１主要効能当り２ヶ所以上。1ヶ所、20例以上」という原則が示されていたが、当時の製造指針には「抗悪性腫瘍剤の臨床例数」が下記のようにあげられていた。(１９７７年版医薬品製造指針。日本公定書協会編。薬業時報社ｐ85～) 

（２）悪性腫瘍治療剤の取扱い

新医薬品に該当する悪性腫瘍治療剤の製造(輸入)承認申請に際しての必要な添付資料については、他の新医薬品の場合と同様であるが、悪性腫瘍治療剤の特殊性から、提出資料の作製に際し次の点に留意すること。

１）基礎実験(省略)

２）臨床試験

（ア）  臨床試験の例数

　原則として十分な施設がある医療機関５ヶ所以上において、経験ある医師により治療され、正確に評価された150例以上の例数を必要とする。

なお、腫瘍別に効能として記載するためには、原則として２ヶ所以上の施設において次の臨床数を満足することが必要である。

臨床試験の例数

腫瘍名	臨床例数
	昭和52年	参考（昭和57年）
脳腫瘍	30	30
頭頚部腫瘍	30	50 上顎癌20 口腔癌（舌、口唇、頬粘膜、口腔底、硬口蓋、下顎を含む）20 唾液腺癌　20 咽頭癌20 喉頭癌20
耳下腺癌	10
上顎癌	10
下顎癌	10
舌癌	10
口唇癌、頬部癌	10
咽頭癌	10
喉頭癌	10
甲状腺癌	20	20
消化器癌	150	－
食道癌	20	30
胃癌	100	100
膵臓癌	20	30
胆のう癌、胆管癌	10	20
肝臓癌	20	30
結腸・直腸癌	30	40
肺癌	30	50
乳癌	30	50
腎癌	10	30
膀胱癌	20	30
子宮癌	30	30
卵巣癌	20	30
前立腺癌	10	30
皮膚癌	20	30
悪性リンパ腫	30	30
急性白血病	30	30
慢性白血病	20	20
悪性絨毛上皮腫	20	絨毛性疾患　20
肉腫（骨肉腫、軟骨腫、軟部腫瘍など）	20	悪性骨肉腫　20 悪性軟部腫瘍　20
睾丸腫瘍（ゼミノームを含む）	10	30
胎児性腫瘍（ウイルムス腫瘍、神経芽腫、網膜膠腫など）	10	30
多発性骨髄腫	－	20

　（イ）  臨床試験に際しての留意点

①    被検患者の病歴、治療前の状態が詳しく調べられていること。

②    使用前、中、後において被検患者の自覚的・他覚的症状の推移が明らかにされていること。自覚的とは食欲、悪心、嘔吐、腹部膨満感、咳そう、喀痰、血痰、胸痛等。他覚的とは腫瘤、腹水、胸水、体重、出血、血液所見、肝機能、腎機能等の臨床検査成績をいう。

③    疾患の判定をするに必要な臨床病理検査（権威ある病理組織学者による病巣の組織学的所見を含む）の成績が調べられていること。

④    副作用の有無、種類、頻度、程度について詳しく観察されていること。現在の悪性腫瘍治療剤は何らかの点で多くの副作用を有することが認められており、またこの種の疾病においては長期間使用される性質を有する関係から副作用については十分に観察されるべきものである。この際のまとめ方としては症状として現れた副作用（例えば食欲不振、各種消化器症状、頭痛、眩暈、全身倦怠、発熱、出血傾向等）及び検査成績に見られた副作用(例えば血液所見、肝機能、腎機能等)に分けて整理すること。

⑤    適当数以上の患者についてその遠隔成績が調べられていること。効果の質が問題となるので、一概に例数だけを規定することはできないが、一応参考まで二この点について従来の中央薬事審議会における審議を経て認められた新医薬品としての悪性腫瘍治療剤については、約３０例以上で１０ヶ月以上の長期観察がなされている。

その他臨床試験に関して一般的な、例えば鎮痛剤の場合について中枢性の鎮痛作用が基礎実験で認められたと仮定すると、一般臨床において必ずしも規定例数以上の臨床が行われていない疾患でも、中枢性の鎮痛作用で効果が期待できる疾患であれば、ある程度まで認められることがある。この悪性腫瘍治療剤に関してはこの一般論が適応できないので、必ず胃癌、子宮癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、肉腫等その個々の疾患に対して広く臨床試験を行うよう心掛けるべきである。これを言い換えれば臨床試験が全くないような疾患については（勿論臨床試験が行われていてもその効果が全く認められないものも同様である）、申請に際して申請書の効能欄から削除しておくべきである。このことは他の医薬品についてもある程度いい得ることであるが、特に新しい医薬品であればなおさらのこと自信のある効能のみに止めるべきである。なお、「新医薬品の範囲と審査の取扱い」の項で説明したように、悪性腫瘍治療剤についてはすべて常任部会まで審議が行われる。

   ちなみにPSK申請時の例数は下記の通りである。

１６医療機関、１９施設（科）から合計５０３症例が登録され、単独投与２９３例、併用投与２１０例である。国立ガンセンター、癌研、九大、名大、阪大、広大等を中心とし、胃、食道、肺、乳、結腸・直腸が症例数と有効率で申請に足るものとして集められ、それらを効能効果の対象癌腫として申請することになった。

                                      癌と化学療法４巻２号p-227より

単独投与は消化器がん１８１例（食道がん６/２３、胃がん２１/１０７、結腸・直腸がん６/３０、その他１/２１）乳がん１０/３１、肺がん９/４６、頭頸部腫瘍２/７、悪性リンパ腫３/５、その他の腫瘍４/２３であり、ガイドラインの症例数と有効率から申請した効能効果は

消化器がん（胃がん、食道がん、結腸・直腸がん）、乳がん、肺がん

であり、日本の固形癌患者の７割?は対象となるに思われた。

 臨床試験の論文は公表されることが望ましいとされていたが、各ドクターは症例の検討だけの論文では学術誌には採用されないと公表することは無かった。その代わりとして国立がんセンターから都立駒込病院の外科に転籍された伊藤一二先生にお願いして資料をまとめて頂き「癌と化学療法」に一覧表として公表した（癌と化学療法４巻２号p-227）。

効果判定については後日PSKの再評価で効能が削減されて新聞などで「単独効果なし」と騒がれたが、1991年2月以前の申請であるPSKは当時の単独効果での臨床評価をクリアしていたことを明確にしておく。再評価時の臨床効果判定については再評価の項で述べる。

7－3　余談 

*      単独症例のとれた施設の内、有効例の無いのはT病院の内科のみであり、これはCT事務長のKが「あそこは呉羽が健診をお願いしていて懇意なので俺に任せろ」とのことでどうしても自分がやるということを聞かず、結局単独有効例がとれなかった唯一の施設となってしまった。後日担当ドクターのＫ（抗悪性腫瘍剤調査会メンバーの一人）は他施設から有効例がたくさん出ているのを見て、それを知っていれば俺の所も有ったのにと言っていたそうである。当時の調査会の雰囲気のわかる話でもある。

*      がんセンターには多量の治験薬が出されていたが、いわゆる単独使用で効果を判定出来る症例をいかにして集めるかが最大の難点であった。外科や内科からは単独使用の報文を入手したが、放射線科、泌尿器科、耳鼻咽喉科、婦人科などからは、併用成績かまたは成績を貰えないなど症例集めには大いに苦労した。

＊　臨床試験ガイドラインであるGCP（Good Clinical Practice）施行以前の治験だったため、PSKの出荷量と回収されたデータの量は一致しない。回収されたとしても大半が併用療法と思われたので申請の評価対象には該当せず、結果的には単独例を持つ施設が臨床評価の対象となった。

＊当時の状況を知る上で貴重な記述がある。

国立病院医療センター放射線科におられた御厨修一先生が出された「がんは治る」梧桐書院1989.4改定第6版発行（初版1987.9）である。

「免疫療法で用いられる薬」の項で、クレスチンやピシバニールを紹介し、「私は放射線治療に際して、その照射方法を従来の方法とは違った方法（少分割大線量照射法）で照射することによって、特異的な活動免疫ができるのではないかという研究を行っています。同時に免疫賦活剤のPSK(クレスチン)、OK-432（ピシバニール）については、人に用いる以上、私自身、実験で確かめる必要があると思い、数年にわたって実験を行い、たしかに効果があるという感触を得ておりますし、あるいは放射線治療とこの免疫賦活剤を併用すれば、更に効果が上がることについても臨床の実験でそのような良い結果を得ています。ｐ-48」と延べその著作の中に俳優の故梅宮辰夫氏の「肺癌を治してくれた先生」の記載があるので転記すると

「私はかって肺癌にかかりましたが、御厨先生に放射線治療とお薬（抗癌剤と免疫賦活剤）の併用療法を受け、完全に治すことができました。もう12年も前の話になります。医者である父には半年か1年の命と告げられていたようで、その時はさすがに気の強い父も涙を落としたと言うことです。心配をかけたことが悔やまれますが、その父はもう亡くなりました。私の病気が治って、こうしてずっと元気でいられるのが、せめてもの親孝行と思っております。「このお薬は、最近できた免疫力をたかめる薬ですが、こういった薬はできたときが一番効くのです。」とおっしゃられて、黒いどろどろした薬を飲ませてくれました。何かおっかないところもあるような御厨先生（本当は優しい先生でしたが）のお言葉です。否も応もなく飲まされてしまいましたが、それと同時にやはり免疫力を高める皮内注射を2年余り続けました。できたてが一番効くなどと、まるでできたてのパンと同じようにおっしゃいましたが、いやな薬をそういって飲ませようという、先生の親心だったのかもしれません。いずれにしても、放射線治療といろいろなお薬で、それも御厨先生のやり方で治ったのだと思って感謝しています。ｐ-14」

 

 

ここに出てくる「黒いどろどろした薬」がPSKで、当時PSKの凍結品を解凍して飲ませている様子が良く分かる。まして「こういった薬はできたときが一番効く」と言う言葉は後から考えると正鵠を得ており？、申請作業中にPSKはアルカリ熱水抽出に変更したのでその後の臨床効果が変わったのかも知れない。

 

 6　PSKの製造方法

昭和48年8月に壬生に転勤したときは静置培養が主体でタンク培養はまだ研究段階だった。静置培養で得られた菌体は乾燥後熱水抽出後硫安塩析し透析膜で低分子を除去した後濃縮して得られた液をCTに送りプラスチック製のボトルに詰めて凍結していた。この培養法だと培養時間が21日と長い上に収量も限られることから、将来はタンク培養が主体となることは当然の考えであり、また、承認取得後薬価収載になれば「市場への供給義務」が付されていたため、費用対効果を大にすることは企業として当然であった。ただ、タンク培養で得られた培養液は粘着性が高く菌体を分離する良い方法が見つかっていなかったため、研究自体が滞っていた。

申請を前提として研究が進められるようになり、会社は他のグループも研究に応援するような体制をとった。製造方法に関して静置培養、タンク培養、抽出方法、塩析方法、乾燥方法等などCT内部の他のグループや、錦研究所のグループなどが一挙に参列してきた。中には「化学工学とは」など基礎をまくし立てるグループや「今まで何をやっていたのか」と怒るグループ等々てんやわんやの実験が始った。

その製造方法研究の一部を懐かしさを覚えて記す。

６－１：培養方法

＊静置培養では棚段方式、チューブ方式、すべり台方式、ロータリーキルン方式、回転多板方式、ビン培養方式などであり、他にタンク培養方式等々が検討された。棚段方式では錦研究所のS副所長らが化学工学の初歩の理論から講義するなどから始まり、結局錦工場の中間実験室でバカでかい棚段を試作し培養実験を行ったが、培養室をリフトカーが走り回り、土足での仕事など医薬品の取り扱いとはかけ離れた研究であり、培養期間や収量面から採用されず、チューブ方式は長いフイルムチューブで静置培養する方法だったがこれも採用されなかった。工業生産には静置培養は却下された。

 

＊タンク培養はCTのA（当時会長の長男）一派がタンク培養理論を振り回していた。ただ、培養自体は同期のOらが2tタンクで実証済みだったが、培養液の粘度があまりにも高く、通常の固液分離機が使用できなかったことがネックだった。

後日PSKの販売担当になったN常務は工業化について「大型のタンク培養が確立していないならば、確立している2ｔのタンクを必要分並べればよいではないか」といったそうで、それが彼がPSKの開発者の一人であると認めて欲しい根拠だということだった。これはPSKが医薬品業界で有名になったとき、開発に携わっていなかったCTのEが母校の雑誌に「PSKの研究開発について」という記事を寄稿したりして、開発者の仲間入りを願ったと同じく、Nも「PSK開発者の仲間入り」を願ったらしいが、Yから「それは無いでしょう」と言われて諦めたらしい。ただ、これも後日のNY戦争が勃発した遠因かも知れない。

タンク培養の概要は当時PSK研究の責任者だったUが、第３７回環研セミナーでクレスチン開発の研究について講演し、その記録が環境科学研究所年報第８巻ｐ-261～282（1980）として残っている。「担子菌、糖蛋白の制癌剤としての研究」がタイトルである。その中から少し引用すると

　　　　　　　　　　　　　「母菌の分離」

　　　　　　　　　　　「タンク培養」

錦工場のタンク培養の様子は後年テレビ取材が有り内部が放送されたという。

後処理の担当者だったF（後の専務）は「ビオフェルミン」の酵母乾燥がドラムドライアーによる方法であることを知り、ドラムドライアー法を検討した。が培養液の粘度が高くなかなかうまくいかなかったが、滴下法やかきとり法をに工夫を重ねドラムドライアー法を完成させた。乾燥菌糸体は抽出が良好になると同時に運搬上の問題点も解消した。これで乾燥菌糸体入手の問題は一気に解決した。これが解決したことで静置培養の実験は全てお蔵入りになったが、申請には静置培養法と深部培養法を併記し、CM101株の菌糸体とだけ記載した。

その後タンク培養研究が進んだが、量産するために大きなタンクが必要でありそのタンクが購入できないため、Yの大学同期？の林業試験所O先生経由で宝酒造株式会社を紹介して頂き、65ｔタンクでの培養試験を行ない、スケールアップに問題ないことが証明された。錦工場でのタンク培養が順調に稼働し始めるまで宝酒造での委託生産が行われた。この時宝酒造で65ｔタンクが使われたので錦工場でも65ｔタンクが基本となり、販売量が増える度に65ｔタンクを増設していった。

我々は宝酒造への委託生産を続けた方がPSKが売れなくなったときに委託を中止すれば良いので、設備投資の危険も回避できると進言したが、石油関係で大量に採用した人手が余っており解雇も出来ないので（石油関係の開発は予想に反してそれほど進展しなかったため人手があまり）PSK工場を作り労働力をそこに向けたいとのことで建設が決まったと記憶している。

　　　　　　宝バイオの記事（1977年クレスチン原料の委託製造開始とある）

６－２：抽出方法

＊抽出方法は熱水抽出、アルカリ抽出、加圧抽出などが検討され、喧喧囂囂の検討の末、効率の良い抽出方法として「アルカリ抽出」が選択された。ただ、収量は飛躍的に上がったが、効果についての検証は動物試験のみであり、臨床で効果があるかどうかはわからなかったが、前にも述べたが規格が満たされれば同一と見なされていたので、多分臨床効果もあると考えたのである。

申請書には製造方法の記載が必須であり、「菌糸体を熱水で抽出後・・・」を「アルカリ性熱水で抽出後・・・」と明記する方が良いのではということになり、申請寸前に「アルカリ性」を付け加えたと記憶している。

６－３：後処理

乾燥菌糸体をアルカリ抽出した後の精製工程もイオン交換樹脂法、塩析法、沈殿法、膜分離法等などが検討され、理化学、規格、収量などから、低分子画分を除去するため硫安で高分子画分を沈殿させ、沈殿を再溶解後、硫安を除去するため透析脱塩し、スプレードライして乾燥粉末とする工程を確立した。

 

 

5　申請から認可へ

5－1：申請作業

5－1－1　背景

培養方法、後処理工程、臨床試験など抗癌剤として申請が可能かどうか検討している最中に突然PSK開発の最大のピンチが訪れた。

昭和49年10月、Ｙが海外の学会出張中に社内でPSKの唯一の保護者だった大塚元副社長が心筋梗塞で倒れ、あっと言う間もなく亡くなられた。Ｙを出張先から至急戻るように手配した。

　　　　　　　　　　　　　　呉羽時報より

　Ｙは大塚元副社長が居ないと研究費の削減に始まってついにはPSK開発がストップする可能性を心配し、これまでのデータで申請可能か検討し、少しでも可能性があれば野垂れ死にする前に申請することを決心した。私はPSK研究にかり出されたはずであったが、研究どころではなくなったので、やむを得ず承認がおりるまで付き合うことにした。

　申請にあたり何が必要であるか、まだ1年も研究に携わっていなかった私には申請の全体像が把握出来ていなかった。まず、申請とはどういうことなのかを調べた。

当時の文献では「地人書店」の医薬品開発講座Ⅰの第１巻「医薬品開発概論」（昭和45年12月Ⅰ日初版発行。編集代表津田恭介・野上寿）が唯一の資料であり、そこには昭和４２年９月１３日薬発第645号｢医薬品の製造承認等に関する取扱について｣の概要が述べられていた（p-33～38）。

　それによれば申請資料として、承認申請書、使用上の注意、概要、各資料などを取りまとめて厚生大臣宛に提出するが記載事項は

(1)目次

(2)申請書（一般名、販売名、成分及び分量または本質、製造方法、用法及び用量、効能または効果、貯蔵方法及び有効期間、規格および試験法、備考を記載する）

(3)使用上の注意（副作用などに関係ある事項を詳しく記載しなければならない。重篤な副作用がおこるおそれのある場合は、内容・予防および発見した場合の具体的措置を、また比較的軽症の副作用のときは内容と必要により具体的措置を記載する。また、動物実験で見られた重篤な障害も述べることになっている）

(4)概要（起源または発見の経緯、薬理作用の特徴、類似品との関連および臨床試験成績などにつき、その概要を40～50ページにまとめて記載する）

(5)各資料（新医薬品で化学構造または本質・組成が全く新しいものについては「起源または発見の経緯（資料番号１）、「物理的化学的試験（資料番号2,3）」、「毒性試験（資料番号4,5,6）、「薬理試験（資料番号7,8,9）」、「臨床試験（資料番号10）５ヶ所以上、150例以上。１主要効能当り２ヶ所以上。一ヶ所、20例以上。

とあり、このなかに基礎試験成績・臨床試験成績は、学術雑誌に掲載されているものが含まれねばならないとされていた。

また資料番号についての概要が示されている。

資料番号１：医薬品についての起源、または発見の経緯および外国での使用状況などの関する資料。

資料番号２：医薬品についての構造決定、物理的・化学的恒数、およびその基礎実験資料並びに規格および試験方法の設定に必要な資料。

資料番号３：経時的変化等、製品の安定性に関する資料

資料番号４：急性毒性に関する資料

資料番号５：亜急性毒性および慢性毒性に関する資料

資料番号６：胎児試験その他特殊毒性に関する資料

資料番号７：効力を裏付ける試験資料

資料番号８：一般薬理に関する資料

資料番号９：吸収・分布・代謝および排泄に関する試験試料

資料番号１０：臨床試験成績資料（精密かつ客観的な考察がなされていること）

が必要とあるだけで、それ自体（項目など）は簡単に記載されているが、その裏づけ資料をどのようにどの程度準備すべきか分からなかった。

 また、審査については

・申請書は都道府県薬務課（またはこれを担当する担当課）経由で厚生省薬務局製薬課に届けられ審査を受ける。通常、資料について説明を求められるが、一応の審査を受けると薬事審議会に諮問される。

・薬事審議会：薬事法第3条の規定に基づき中央薬事審議会が設置されておりここで審議される。この組織は、調査会（新医薬品調査会、抗悪性腫瘍調査会など6部会）、医薬品特別部会および常任部会よりなり、委員は厚生大臣の任命する医学・薬学の専門家で構成される。調査会は一部を除き3～4ヶ月に1回開催される。（この時点では抗悪性腫瘍調査会のメンバーは10名、特別部会は23名、常任部会は20名とある）

・製造承認は中央薬事審議会にて慎重に審議され、承認後発売しても良いということになると、その答申に基づいて厚生大臣が製造承認を与える。通常、書類提出後6ヶ月～1年を要する

 

とある。

後日談だが、PSKも坑悪性腫瘍剤調査会2回を経て特別部会、常任部会と進み約1年で承認され、期間的にはほぼこの本に記載通りであったが、後日丸山ワクチンがらみでこの審査期間が問題になるとは思わなかった。

医薬品の申請については、私の参加以前に厚生省に相談に行った時、初歩的な質問が多かったので、先ず民間の薬事コンサルタントを紹介されていた（Ｍ薬事コンサルタント：元厚生省薬務課担当役人とのこと）。Mとはコンサルタント契約を交わしてあったので、よく電話をかけて教示して貰った。

 

5－1－2　資料の作成

さて申請についての公式な情報はこの程度であったので、どの程度の質、量が必要か全く検討がつかなかったが、当時CTには、なぜか製薬会社数社の抗悪性腫瘍剤調査会用に申請された書類のコピーがあり（フトラフール、ピシバニール、サイクロ-Ｃなど数種に渡りそろえられており）、それを参考に準備することになった。なぜこのような資料があるかＹに聞いたが、神田の闇市場には何でもあるよと笑っていた。（後日業界での集まりで各社とも他社の申請書は入手していたことが判明したが）

とりあえず他社の申請書をモデルに名称や数値を消し、そこにPSKのデータを入れてみるという原稿を各担当者に書くよう割り振って、申請書の準備作業は始まった。

 私は 申請関係資料作成のうち、規格、理化学、安定性試験を主として担当したが、全体のまとめの「概要」も担当した。それまで一緒にやっていた同期のＯはその時に海外留学することになり、まとめは私の仕事となったからである。

5－1－2－1　規格の設定

当時は昭和44年3月の薬務局長通知で規格及び試験方法の審査の基準が示されており、それによればPSKのように構造組成が決まっていない医薬品については、名称、基原、性状、確認試験、純度試験、定量法が必須で、含量規格、製造方法、乾燥減量または水分、強熱減量、強熱残分、灰分または酸不溶性灰分、特殊性能試験は必要に応じて、試験が可能な限り記載し云々と記されていた。

 

上記はファルマシアvol11ｐ347（1975）で紹介されたPSKの記述であるが、その当時のPSKは「糖質70％蛋白質15％からなり、無味無臭の粉末であるが、臨床用のPSKは10％溶液であって、更に6％の砂糖を加えた上で、凍結保存を行っており」との記載がある。このように乾物換算３ｇ入りの凍結品であり、いわゆる申請できるような規格は厳密には決まっていなかった。また、その頃、厚生省の通知の中に「実測値」の提出というのがあった。これは規格、理化学、安定性の試験結果はロットや試験日を記載した実測値を添付することという通知であった。

まずロットの構成を確定しないことには規格や理化学のデータの出しようが無いので、培養から抽出、製品化までの流れを確定する必要性に迫られた。その頃のロットは透析して得られた液体をある量にまとめてそれをロットとした？ようだった。各試験に用いていたロット番号を再設定した。

PSKは多糖蛋白であるので、蛋白対多糖の比率、糖成分を定量値化する方法、多糖の中のグルコース量の定量、蛋白質由来の旋光度、アミノ酸組成比を分光光度計で定量値化する方法などが候補に上がっていたが、更に幅広く合格させる規格試験法を探した。何しろそれまでは静置培養で得られた菌体を熱水抽出することで得られていたPSKを、アルカリ熱水抽出や加圧抽出することで乾燥菌体当たりの収量を高める実験が行われており、また、将来工業化された時には、タンク培養が予想されたことから、PSKは出来るだけ幅広い規格を目指すことになった。（培養方法や抽出法については別項で述べる予定である）

 そこで日本薬局方や薬局方外規格試験法などの参考書を徹底的に調べた。これは厚生省を含むお役所が「前任主義」なので、厚生省が係っている本を参考にして規格を作れば多分通るだろうと考えたからである。

  

「薬局方外規格試験法」の中に「パラフラボン」というガチョウの羽からとった成分を主体とする医薬品の規格が目に付いた。N（窒素）が６～９％という定量値が規格に採用されていた。Nの幅が３％（アミノ酸に換算すれば１８％）もあり、この幅はPSKにとってありがたい幅であった。

 

PSKの公表されたN値は熱水抽出物で２％～3％前後であったが、タンク培養やアルカリ抽出の実験値を勘案するとN値としては上限６～７が出てきた。幅を最大３％とすると１～４、２～５、３～６、４～７が考えられたが、将来培養法は必然的にタンク培養になるだろうという予測と、生産抽出効率の改善は利益の大半を占めるであろうとのことから、アルカリ抽出をも当然取り入れるという前提で、それに合うN値としては３～６％が良いだろうと推定した。何しろそのような実験データは数少なく、また、申請途中で製造方法覧に熱水抽出をアルカリ性熱水と訂正したことから、その値が妥当かどうかは危ない橋を渡る覚悟が必要だった。化学組成についても幅を広く取り矛盾の無いようにした。

その当時はバリデーションの規制はなく、規格値を満足するものは同一と見なすという定義があったので、工業生産になった後も規格値の範囲内で培養条件や精製・抽出条件を研究し、菌体からの抽出率は熱水抽出時と比較して数倍に上昇したらしい。この幅は生産効率や利益に多大な貢献をしたが、ゾロ品が出たときには規格値が幅広いため物まねがしやすく、且つPSKの基本特許が窒素（N）が３％以下であったため？、ゾロ品は元々呉羽の基本特許に抵触しないのではないかといわれたこともあった。

 

Yは国立衛生試験所（当時。現国立医薬品食品衛生研究所）の副所長と知り合っており、抗悪性腫瘍調査会の規格試験などを担当していたKを紹介して貰い、規格等について相談した。
Kは定量試験のN値の幅が蛋白質換算で18～36％であり、少し幅がありすぎるので、抽出工程等生産が安定したら狭めて欲しいと言われた。また、現在構造不明でもあるので「抗腫瘍効果を担保する活性試験を入れること」と指示された。
活性試験はin vitro（シャーレ内）試験を想定していたらしいが、PSKには安定して活性を担保するin vitro試験は見つからず、やむを得ずin vivo(生体内）試験で安定した活性を有する試験を検討したが、なかなか選定が難しかった。その中から何とか探し出したのがサルコーマ180を用いた試験であったが、投与量等の設定がまた難しかった。サルコーマ180の接種量、PSKの投与方法、投与量、投与日数等を変えた試験データから、PSKの腹腔内投与による試験が選ばれた。

 

規格は何とか設定できた。（しかし、このように苦労して設定した規格値なども、後日製造現場や、特許関係者からはいいかげんな規格値を相談もなく決定しやがってと結構文句を言われた）特に活性試験については後日とんでもない事実を知らされたがそれについては後ほど触れることにしよう。

 

5－1－2－2　安定性試験、理化学

安定性試験では承認されると言う前提であるので散剤での安定性が必要とのことで種々の試験が行われた。特に分包剤の組成がなかなか決まらず、申請後も試験を一部続行しながら、申請することにした。実測値の中には一部欠落したデータもあり、再実験やデータの修復作業を行いながら作成した。なお、要求されていた実験データは全て揃えて提出した。

理化学はそれまでのデータをまとめて報告書にしたが、審査の過程で本体の研究を続け報告することの指示がついたが、 それ以外では指摘は無く理化学担当としては一応役目を全うした。

   5－1－3　その他の資料

その他の添付資料は資料番号3の急性毒性試験から資料番号9の吸収分布代謝及び排泄に関する試験まで担当者毎に作成された。原稿作成にあたっては他社申請書の参考資料をコピーしそのデータを削除した後にＰＳＫのデータを入れる方法を取ったため、時には他社のデータの単位がそのままになったりしており、申請資料の最終に近い段階で見出されたこともあった（例えばピシバニールの単位であるＫＥが残っていたり）。

資料は担当者が原案を作成した後、連名のDrや指導の先生にチェックして貰ったが、作業の中心は安全性と効果を主張する基本方針であったため、多数の先生に相当無理をお願いして作業を進めた。

連名の先生
毒性試験：東京都立老人総合研究所　O先生
効力試験：癌研究会癌化学療法センター　S先生他多数の施設と各先生
一般薬理試験：松本歯科大学　M先生
吸排試験：東京医科歯科大学　M先生

印象深いのは都立老人総合研究所のO先生からコメントを頂いたときに、プレパラートの番号を読み上げながらそのコメントを頂きそれを文章にしたとのことであった。このコメントの書き方が先生独特の表現であり、調査会の毒性試験担当先生がO先生の教え子でもあったので、このコメントの表現からO先生が鑑定したことを知り、提出したプレパラートの写真が見にくかったにもかかわらず、O先生が問題なしとされたのにはコメントは出来ないとすんなり通ったことであった。O先生はプレパラートの写真を見ただけで「環境の悪いところで試験したなぁ」と言われたそうだ。

後日、松本歯科大のM教授から、「一般薬理の原稿についてFから安全性を損なうように見える記述を変更することは出来ないかといわれ、何を生意気なことを言っているのかと思ったが、その時は君の意見を取り入れて、安全性の高い論文に書き直したが、無礼なやつと思っていた」と言われた。その後偶然Mと私が同郷であることが判明し、同郷仲間として親しくしていただいた。

臨床試験のデータは全て各ドクターの手書きの原稿が手に入っていた。私が経験したのはその内の数件だったが、大半はYとFの二人が集めたものであった。ただ、当時研究所の健康診断を委託していた国立病院医療センターは事務長のKがここは俺に任せろとのことでKが集めたらしいが、有効例は無く後日同センターのT先生から「他施設の状況がわかっていたら有効例を持っていたので書いたけど、自分だけが有効例を示すことがちょっと恥ずかしかったんだよ」と言われた。こういう事例は後日臨床試験も担当することになった私には大いに役立った情報であった。

PSK申請当時の癌の効果判定基準は明確では無く、ドクターの判断に基づくものであった。後日再評価で単独での効果が制限されたが、申請時に問題無かったことは承認されたことから明らかである。臨床試験や承認基準の変遷は別項に譲る。

理化学関係の申請資料を作成し、毒性試験資料、薬理関係資料、吸排関係資料、臨床関係資料がそろった段階で、概要の作成に取りかかった。  概要は申請資料の要約であり、各担当ごとに数ページの要約を他社の申請書を参考に作成してもらい、それを一人の作者が作成したような文章に書き換え、読む人（厚生省の担当者や調査会のメンバー）が読みやすい様にした。現在は概要の作成方法というガイドラインがあり、こういうのがない時代は概要作成も苦労が多かった。最終的に130ページほどにまとめた。

 

5－1－4　事務的なこと

その頃はワープロもパソコンも出始めの頃で高価であり、当社にはまだ無かったい時代で、原稿は出来あがり次第「謄栄社」に持ち込み和文タイプにて清書しため、その準備作業は大変だった。和文タイプでは一字、一行挿入は全体の調整が必要となり、謄栄社の社長・Sさんには大変な作業を強いてしまった。

申請後、謄栄社への支払が約１５００万円程になり、本社のある人からは「これで家一軒買えるのに」と皮肉を言われ、ずいぶん値切られたそうだが、現実は毎日謄栄社に入り浸って原稿とタイプのチェックと訂正をお願いし、やっとの思いで完成した申請資料であった。  

 

他社の申請書は厚紙を表紙とし紐で綴じたものが多かったが、その頃申請のあった他社の申請書にバインダー綴じのものがあり、それを見習うことにした。謄栄社のSさんに頼んで写真のようなPSK入りのバインダーを数種作ってもらった。内容が少ない分何とか重みのある体裁にしようと学会発表などまで文献としていれたが、それでも2分冊にしかならなかった。Yがもっと多くならないかというので謄栄社のSさんに相談したら、袋折にしたらページ数は同じでもは厚みは倍になると教えられたので、すぐ採用し4分冊になった。中身は変わらないが見た目に資料が多くあれば多くの研究が行われたようには見えた。 

　　　　　　　　　　　申請時のバインダー

申請には製造承認申請書と製造業許可申請書が必要で、当時は壬生分室のみが製造していたため栃木県の担当部署に問い合わせしたところ、あまり経験もないので一緒に検討することに也、検討会が終わるとご苦労様会が催されたが、当時は何の問題も無かった。後日、癒着を防止するため厳しく制限されることになった。

医薬品製造業では「薬剤師」が必要であるので、君は持っているだろうと言われたが、試験には合格していたが薬剤師登録をしていなかったため、他を当たることになり、Sに白羽が当たった。SはPSKには関係ない仕事をしていたが、なり手がいなかったので、業務命令が出た。後日管理薬剤師は壬生に在籍する必要が指摘され、彼は住所を壬生に移した。これには彼も怒ったがしばらくは担当することになった。この時は私に会うたびに「本当に登録してないのか」としつっこく言われたものだった。壬生への再転勤を嫌ったためではなく、登録を取っていなかったことが幸いしただけであった。許可に必要な設備を整え、壬生分室を生産工場とした製造業許可申請書も何とか出来上がった。

両方の申請資料が整ったのは昭和50年7月であり、社内手続きを経て8月1日付けで栃木県経由で厚生大臣宛て提出した。

申請時の思い出に正B5版とB5版の違いがあるのかどうかの議論があった。Yは正B5版と指定があるなら寸分違うべきではないとし、私はB5版であれば厚生省も1、2mmの違いに文句を言うことはなかろうとの意見だったが、その数ミリで差し戻しになったらおまえの全責任と言われ、申請前日か当日すべての申請書を正B5版に差し替えた。結局その問題は全く生じなかったが、要はA4版ではだめだと言うことであった。

申請書は原薬と製剤での申請が必要とのことで両方申請したが、原薬イコール製剤と言うことで一本化した。また、販売名に英文名を入れておいたが、これも不要と言うことになった。

この頃のクレハは毎年赤字決算が続き？、厳しい残業規制が敷かれていたが、Yは石油化学の研究者には規制が無かったことから、残業代は全て請求するようにと頑張った。組合員であった私たちは毎月100時間を遙かに超す残業が続き、体も壊れたが、収入は増えたので家を購入する資金が一気に増えた記憶がある。

なお、後日申請時の研究所長であったHが子会社の社長を退き挨拶に来た時、「PSK開発者であるお前らが申請時に何をやったか俺は大体知っているよ。ばらせば、会社は大変だったろうによく我慢したよな 」と言われたことがある。これについては機会があれば別に述べようと思うが、当時はがむしゃらに申請すること以外は考えなかった。

 

4　東京研究所（CT）での仕事 

4-1　概要

　CTでは主に理化学関係を担当することになり、O、K、A、Iと仕事をした。Yグループのその他の人は化学工学出身のKは培養、後処理関係の設備設計を、Fは京都での人口肉研究の長期出張から錦工場に帰る途中にO専務に引抜かれてCTに途中参加し、後処理の実務を担当していた。この7名が同室で、大きなテーブルに椅子だけの実験室であった 。（パートを除く）

　Yはワンマンで気に入らないとすぐに怒り、各人はよく別室に呼ばれ説教された。
転勤後早い時期だったが、朝のお茶を飲みながらの打ち合わせ時間を廃止する旨突如通告したので、その理由と独善を注意したところ別室に呼ばれた。理由は忘れたが、おれに文句を言う気の強いやつといわれた。辞めるつもりがあると何でも言えるものだったが、こういうことが彼の信頼を得たのかその後の色々な仕事をすることに繋がった。また、その頃は研究費が少なくまた当然接待費もなく、Yは各ドクターの 接待費を自腹で行っており（いつも分厚い札束を持って歩くと言っていた）、錦研究所時代に自腹で飲みに行っていた私を「自腹で遊んだ奴は接待させても大丈夫」といって、接待の席にもよく連れて行くようになった。

その他生化学関係は動物飼育関係、毒性試験関係、代謝関係、作用機作関係、培養関係があり、これらが一体となり、PSK研究を担当していた。

　この頃のPSKは静置培養したカワラタケを熱水抽出し、上澄みに硫安を入れて塩析してくる沈殿物を透析膜で硫安を除去し１０％に濃縮した液を壬生からCTに送り、そこで３０ｍｌのポリ瓶に分注し凍結させていた。PSKは無菌処理をしていないため凍結状態での保存が必要であったためである。この作業は冬には大変過酷な作業でパートの人たちが大変苦労し、人手が足りない時は皆で手伝った。 

　臨床施設へのＰＳＫの納入は国立がんセンターへは週２回タクシー（所長用自家用車：当時はまだ所長には自家用車が付いていた。当時のCT所長は常務、専務クラスだったので）または電車で運搬納入し、地方へは運送業者を使って凍結品を配送した。主にAが担当したが全員で応援する態勢が必要であった。

九大、東北大、広大、阪大、名大等の遠隔施設には航空便を利用して凍結品をドライアイス詰めにして配送した。 各施設にはＰＳＫ専用の冷凍庫を配置してあった。PSK認可後は散剤での提供となったので冷凍庫は不必要になったが、一切回収せず全て寄付された。

　生産担当の壬生分室へはよく出張した。たまにはO専務の車に同乗させて貰った。よく「この本を読んだか」とか「読め」とかいわれ、がん関係の本を紹介して貰ったり、譲ってもらった。O専務は学閥を排除し幅広く人材を集め、会社がうまく行くような采配をされたと聞いていた。Oは副社長を経て、呉羽プラスチック（株）の社長となって転出し、CTはY専務が所長となり、その後H所長となった。 

4－2　PSKの構造研究

　PSKの理化学を担当することになりPSKの構造研究をすることになったが、研究の大半は京都工芸繊維大学の平瀬教授の指導をえており、癌学会などで多数発表されていた。Oは研修生として平瀬研究室に派遣されて研究の手助けをしていたこともあったという。

癌学会S４５の表紙と発表内容

　癌学会での発表では質疑応答が大変だったらしく、その後は農芸化学会や薬学会等で発表されることになったらしい。癌学会も当時は講演要旨は手書きであったことが時代を感じさせる。

　構造研究にはカワラタケの静地培養のわらじを熱水抽出し、水酸化バリウム沈殿法で分別した画分を構造解析したものであった。現実の製造法とは異なるが学問的にはある程度精製したものについて構造研究を進めているとの事だった。その他のキノコについても同様の構造研究が同時進行していた。ただ論文化されたものはなく、「申請にあたって主要なものは公表すべし」ということを勘案し、至急論文化することになった。

　全く経験の無い私に学術誌投稿用の原稿を書く作業が回ってきた。それまで実施されていた実験や記録を見せて貰い、薬学雑誌に投稿すべく原稿作成に注力した。いわゆる学術雑誌への投稿は経験がなく、投稿規定や雑誌の論文を参考に、京都工芸繊維大学の平瀬教授と頻繁に打合せを行い、担子菌かわらたけの抗腫瘍性多糖の化学構造に関する研究第1報および第2報として投稿出来た。公表化の第１弾であった。

・手書きの投稿原稿。

・第2校

・薬学雑誌

・レフリーからの思い出として「アミノ酸組成にアンモニアをいれた」ところ「アンモニアがアミノ酸とは思わなかった」とコメントされたことが印象的だった。