5　申請から認可へ

5－1：申請作業

5－1－1　背景

培養方法、後処理工程、臨床試験など抗癌剤として申請が可能かどうか検討している最中に突然PSK開発の最大のピンチが訪れた。

昭和49年10月、Ｙが海外の学会出張中に社内でPSKの唯一の保護者だった大塚元副社長が心筋梗塞で倒れ、あっと言う間もなく亡くなられた。Ｙを出張先から至急戻るように手配した。

　　　　　　　　　　　　　　呉羽時報より

　Ｙは大塚元副社長が居ないと研究費の削減に始まってついにはPSK開発がストップする可能性を心配し、これまでのデータで申請可能か検討し、少しでも可能性があれば野垂れ死にする前に申請することを決心した。私はPSK研究にかり出されたはずであったが、研究どころではなくなったので、やむを得ず承認がおりるまで付き合うことにした。

　申請にあたり何が必要であるか、まだ1年も研究に携わっていなかった私には申請の全体像が把握出来ていなかった。まず、申請とはどういうことなのかを調べた。

当時の文献では「地人書店」の医薬品開発講座Ⅰの第１巻「医薬品開発概論」（昭和45年12月Ⅰ日初版発行。編集代表津田恭介・野上寿）が唯一の資料であり、そこには昭和４２年９月１３日薬発第645号｢医薬品の製造承認等に関する取扱について｣の概要が述べられていた（p-33～38）。

　それによれば申請資料として、承認申請書、使用上の注意、概要、各資料などを取りまとめて厚生大臣宛に提出するが記載事項は

(1)目次

(2)申請書（一般名、販売名、成分及び分量または本質、製造方法、用法及び用量、効能または効果、貯蔵方法及び有効期間、規格および試験法、備考を記載する）

(3)使用上の注意（副作用などに関係ある事項を詳しく記載しなければならない。重篤な副作用がおこるおそれのある場合は、内容・予防および発見した場合の具体的措置を、また比較的軽症の副作用のときは内容と必要により具体的措置を記載する。また、動物実験で見られた重篤な障害も述べることになっている）

(4)概要（起源または発見の経緯、薬理作用の特徴、類似品との関連および臨床試験成績などにつき、その概要を40～50ページにまとめて記載する）

(5)各資料（新医薬品で化学構造または本質・組成が全く新しいものについては「起源または発見の経緯（資料番号１）、「物理的化学的試験（資料番号2,3）」、「毒性試験（資料番号4,5,6）、「薬理試験（資料番号7,8,9）」、「臨床試験（資料番号10）５ヶ所以上、150例以上。１主要効能当り２ヶ所以上。一ヶ所、20例以上。

とあり、このなかに基礎試験成績・臨床試験成績は、学術雑誌に掲載されているものが含まれねばならないとされていた。

また資料番号についての概要が示されている。

資料番号１：医薬品についての起源、または発見の経緯および外国での使用状況などの関する資料。

資料番号２：医薬品についての構造決定、物理的・化学的恒数、およびその基礎実験資料並びに規格および試験方法の設定に必要な資料。

資料番号３：経時的変化等、製品の安定性に関する資料

資料番号４：急性毒性に関する資料

資料番号５：亜急性毒性および慢性毒性に関する資料

資料番号６：胎児試験その他特殊毒性に関する資料

資料番号７：効力を裏付ける試験資料

資料番号８：一般薬理に関する資料

資料番号９：吸収・分布・代謝および排泄に関する試験試料

資料番号１０：臨床試験成績資料（精密かつ客観的な考察がなされていること）

が必要とあるだけで、それ自体（項目など）は簡単に記載されているが、その裏づけ資料をどのようにどの程度準備すべきか分からなかった。

 また、審査については

・申請書は都道府県薬務課（またはこれを担当する担当課）経由で厚生省薬務局製薬課に届けられ審査を受ける。通常、資料について説明を求められるが、一応の審査を受けると薬事審議会に諮問される。

・薬事審議会：薬事法第3条の規定に基づき中央薬事審議会が設置されておりここで審議される。この組織は、調査会（新医薬品調査会、抗悪性腫瘍調査会など6部会）、医薬品特別部会および常任部会よりなり、委員は厚生大臣の任命する医学・薬学の専門家で構成される。調査会は一部を除き3～4ヶ月に1回開催される。（この時点では抗悪性腫瘍調査会のメンバーは10名、特別部会は23名、常任部会は20名とある）

・製造承認は中央薬事審議会にて慎重に審議され、承認後発売しても良いということになると、その答申に基づいて厚生大臣が製造承認を与える。通常、書類提出後6ヶ月～1年を要する

 

とある。

後日談だが、PSKも坑悪性腫瘍剤調査会2回を経て特別部会、常任部会と進み約1年で承認され、期間的にはほぼこの本に記載通りであったが、後日丸山ワクチンがらみでこの審査期間が問題になるとは思わなかった。

医薬品の申請については、私の参加以前に厚生省に相談に行った時、初歩的な質問が多かったので、先ず民間の薬事コンサルタントを紹介されていた（Ｍ薬事コンサルタント：元厚生省薬務課担当役人とのこと）。Mとはコンサルタント契約を交わしてあったので、よく電話をかけて教示して貰った。

 

5－1－2　資料の作成

さて申請についての公式な情報はこの程度であったので、どの程度の質、量が必要か全く検討がつかなかったが、当時CTには、なぜか製薬会社数社の抗悪性腫瘍剤調査会用に申請された書類のコピーがあり（フトラフール、ピシバニール、サイクロ-Ｃなど数種に渡りそろえられており）、それを参考に準備することになった。なぜこのような資料があるかＹに聞いたが、神田の闇市場には何でもあるよと笑っていた。（後日業界での集まりで各社とも他社の申請書は入手していたことが判明したが）

とりあえず他社の申請書をモデルに名称や数値を消し、そこにPSKのデータを入れてみるという原稿を各担当者に書くよう割り振って、申請書の準備作業は始まった。

 私は 申請関係資料作成のうち、規格、理化学、安定性試験を主として担当したが、全体のまとめの「概要」も担当した。それまで一緒にやっていた同期のＯはその時に海外留学することになり、まとめは私の仕事となったからである。

5－1－2－1　規格の設定

当時は昭和44年3月の薬務局長通知で規格及び試験方法の審査の基準が示されており、それによればPSKのように構造組成が決まっていない医薬品については、名称、基原、性状、確認試験、純度試験、定量法が必須で、含量規格、製造方法、乾燥減量または水分、強熱減量、強熱残分、灰分または酸不溶性灰分、特殊性能試験は必要に応じて、試験が可能な限り記載し云々と記されていた。

 

上記はファルマシアvol11ｐ347（1975）で紹介されたPSKの記述であるが、その当時のPSKは「糖質70％蛋白質15％からなり、無味無臭の粉末であるが、臨床用のPSKは10％溶液であって、更に6％の砂糖を加えた上で、凍結保存を行っており」との記載がある。このように乾物換算３ｇ入りの凍結品であり、いわゆる申請できるような規格は厳密には決まっていなかった。また、その頃、厚生省の通知の中に「実測値」の提出というのがあった。これは規格、理化学、安定性の試験結果はロットや試験日を記載した実測値を添付することという通知であった。

まずロットの構成を確定しないことには規格や理化学のデータの出しようが無いので、培養から抽出、製品化までの流れを確定する必要性に迫られた。その頃のロットは透析して得られた液体をある量にまとめてそれをロットとした？ようだった。各試験に用いていたロット番号を再設定した。

PSKは多糖蛋白であるので、蛋白対多糖の比率、糖成分を定量値化する方法、多糖の中のグルコース量の定量、蛋白質由来の旋光度、アミノ酸組成比を分光光度計で定量値化する方法などが候補に上がっていたが、更に幅広く合格させる規格試験法を探した。何しろそれまでは静置培養で得られた菌体を熱水抽出することで得られていたPSKを、アルカリ熱水抽出や加圧抽出することで乾燥菌体当たりの収量を高める実験が行われており、また、将来工業化された時には、タンク培養が予想されたことから、PSKは出来るだけ幅広い規格を目指すことになった。（培養方法や抽出法については別項で述べる予定である）

 そこで日本薬局方や薬局方外規格試験法などの参考書を徹底的に調べた。これは厚生省を含むお役所が「前任主義」なので、厚生省が係っている本を参考にして規格を作れば多分通るだろうと考えたからである。

  

「薬局方外規格試験法」の中に「パラフラボン」というガチョウの羽からとった成分を主体とする医薬品の規格が目に付いた。N（窒素）が６～９％という定量値が規格に採用されていた。Nの幅が３％（アミノ酸に換算すれば１８％）もあり、この幅はPSKにとってありがたい幅であった。

 

PSKの公表されたN値は熱水抽出物で２％～3％前後であったが、タンク培養やアルカリ抽出の実験値を勘案するとN値としては上限６～７が出てきた。幅を最大３％とすると１～４、２～５、３～６、４～７が考えられたが、将来培養法は必然的にタンク培養になるだろうという予測と、生産抽出効率の改善は利益の大半を占めるであろうとのことから、アルカリ抽出をも当然取り入れるという前提で、それに合うN値としては３～６％が良いだろうと推定した。何しろそのような実験データは数少なく、また、申請途中で製造方法覧に熱水抽出をアルカリ性熱水と訂正したことから、その値が妥当かどうかは危ない橋を渡る覚悟が必要だった。化学組成についても幅を広く取り矛盾の無いようにした。

その当時はバリデーションの規制はなく、規格値を満足するものは同一と見なすという定義があったので、工業生産になった後も規格値の範囲内で培養条件や精製・抽出条件を研究し、菌体からの抽出率は熱水抽出時と比較して数倍に上昇したらしい。この幅は生産効率や利益に多大な貢献をしたが、ゾロ品が出たときには規格値が幅広いため物まねがしやすく、且つPSKの基本特許が窒素（N）が３％以下であったため？、ゾロ品は元々呉羽の基本特許に抵触しないのではないかといわれたこともあった。

 

Yは国立衛生試験所（当時。現国立医薬品食品衛生研究所）の副所長と知り合っており、抗悪性腫瘍調査会の規格試験などを担当していたKを紹介して貰い、規格等について相談した。
Kは定量試験のN値の幅が蛋白質換算で18～36％であり、少し幅がありすぎるので、抽出工程等生産が安定したら狭めて欲しいと言われた。また、現在構造不明でもあるので「抗腫瘍効果を担保する活性試験を入れること」と指示された。
活性試験はin vitro（シャーレ内）試験を想定していたらしいが、PSKには安定して活性を担保するin vitro試験は見つからず、やむを得ずin vivo(生体内）試験で安定した活性を有する試験を検討したが、なかなか選定が難しかった。その中から何とか探し出したのがサルコーマ180を用いた試験であったが、投与量等の設定がまた難しかった。サルコーマ180の接種量、PSKの投与方法、投与量、投与日数等を変えた試験データから、PSKの腹腔内投与による試験が選ばれた。

 

規格は何とか設定できた。（しかし、このように苦労して設定した規格値なども、後日製造現場や、特許関係者からはいいかげんな規格値を相談もなく決定しやがってと結構文句を言われた）特に活性試験については後日とんでもない事実を知らされたがそれについては後ほど触れることにしよう。

 

5－1－2－2　安定性試験、理化学

安定性試験では承認されると言う前提であるので散剤での安定性が必要とのことで種々の試験が行われた。特に分包剤の組成がなかなか決まらず、申請後も試験を一部続行しながら、申請することにした。実測値の中には一部欠落したデータもあり、再実験やデータの修復作業を行いながら作成した。なお、要求されていた実験データは全て揃えて提出した。

理化学はそれまでのデータをまとめて報告書にしたが、審査の過程で本体の研究を続け報告することの指示がついたが、 それ以外では指摘は無く理化学担当としては一応役目を全うした。

   5－1－3　その他の資料

その他の添付資料は資料番号3の急性毒性試験から資料番号9の吸収分布代謝及び排泄に関する試験まで担当者毎に作成された。原稿作成にあたっては他社申請書の参考資料をコピーしそのデータを削除した後にＰＳＫのデータを入れる方法を取ったため、時には他社のデータの単位がそのままになったりしており、申請資料の最終に近い段階で見出されたこともあった（例えばピシバニールの単位であるＫＥが残っていたり）。

資料は担当者が原案を作成した後、連名のDrや指導の先生にチェックして貰ったが、作業の中心は安全性と効果を主張する基本方針であったため、多数の先生に相当無理をお願いして作業を進めた。

連名の先生
毒性試験：東京都立老人総合研究所　O先生
効力試験：癌研究会癌化学療法センター　S先生他多数の施設と各先生
一般薬理試験：松本歯科大学　M先生
吸排試験：東京医科歯科大学　M先生

印象深いのは都立老人総合研究所のO先生からコメントを頂いたときに、プレパラートの番号を読み上げながらそのコメントを頂きそれを文章にしたとのことであった。このコメントの書き方が先生独特の表現であり、調査会の毒性試験担当先生がO先生の教え子でもあったので、このコメントの表現からO先生が鑑定したことを知り、提出したプレパラートの写真が見にくかったにもかかわらず、O先生が問題なしとされたのにはコメントは出来ないとすんなり通ったことであった。O先生はプレパラートの写真を見ただけで「環境の悪いところで試験したなぁ」と言われたそうだ。

後日、松本歯科大のM教授から、「一般薬理の原稿についてFから安全性を損なうように見える記述を変更することは出来ないかといわれ、何を生意気なことを言っているのかと思ったが、その時は君の意見を取り入れて、安全性の高い論文に書き直したが、無礼なやつと思っていた」と言われた。その後偶然Mと私が同郷であることが判明し、同郷仲間として親しくしていただいた。

臨床試験のデータは全て各ドクターの手書きの原稿が手に入っていた。私が経験したのはその内の数件だったが、大半はYとFの二人が集めたものであった。ただ、当時研究所の健康診断を委託していた国立病院医療センターは事務長のKがここは俺に任せろとのことでKが集めたらしいが、有効例は無く後日同センターのT先生から「他施設の状況がわかっていたら有効例を持っていたので書いたけど、自分だけが有効例を示すことがちょっと恥ずかしかったんだよ」と言われた。こういう事例は後日臨床試験も担当することになった私には大いに役立った情報であった。

PSK申請当時の癌の効果判定基準は明確では無く、ドクターの判断に基づくものであった。後日再評価で単独での効果が制限されたが、申請時に問題無かったことは承認されたことから明らかである。臨床試験や承認基準の変遷は別項に譲る。

理化学関係の申請資料を作成し、毒性試験資料、薬理関係資料、吸排関係資料、臨床関係資料がそろった段階で、概要の作成に取りかかった。  概要は申請資料の要約であり、各担当ごとに数ページの要約を他社の申請書を参考に作成してもらい、それを一人の作者が作成したような文章に書き換え、読む人（厚生省の担当者や調査会のメンバー）が読みやすい様にした。現在は概要の作成方法というガイドラインがあり、こういうのがない時代は概要作成も苦労が多かった。最終的に130ページほどにまとめた。

 

5－1－4　事務的なこと

その頃はワープロもパソコンも出始めの頃で高価であり、当社にはまだ無かったい時代で、原稿は出来あがり次第「謄栄社」に持ち込み和文タイプにて清書しため、その準備作業は大変だった。和文タイプでは一字、一行挿入は全体の調整が必要となり、謄栄社の社長・Sさんには大変な作業を強いてしまった。

申請後、謄栄社への支払が約１５００万円程になり、本社のある人からは「これで家一軒買えるのに」と皮肉を言われ、ずいぶん値切られたそうだが、現実は毎日謄栄社に入り浸って原稿とタイプのチェックと訂正をお願いし、やっとの思いで完成した申請資料であった。  

 

他社の申請書は厚紙を表紙とし紐で綴じたものが多かったが、その頃申請のあった他社の申請書にバインダー綴じのものがあり、それを見習うことにした。謄栄社のSさんに頼んで写真のようなPSK入りのバインダーを数種作ってもらった。内容が少ない分何とか重みのある体裁にしようと学会発表などまで文献としていれたが、それでも2分冊にしかならなかった。Yがもっと多くならないかというので謄栄社のSさんに相談したら、袋折にしたらページ数は同じでもは厚みは倍になると教えられたので、すぐ採用し4分冊になった。中身は変わらないが見た目に資料が多くあれば多くの研究が行われたようには見えた。 

　　　　　　　　　　　申請時のバインダー

申請には製造承認申請書と製造業許可申請書が必要で、当時は壬生分室のみが製造していたため栃木県の担当部署に問い合わせしたところ、あまり経験もないので一緒に検討することに也、検討会が終わるとご苦労様会が催されたが、当時は何の問題も無かった。後日、癒着を防止するため厳しく制限されることになった。

医薬品製造業では「薬剤師」が必要であるので、君は持っているだろうと言われたが、試験には合格していたが薬剤師登録をしていなかったため、他を当たることになり、Sに白羽が当たった。SはPSKには関係ない仕事をしていたが、なり手がいなかったので、業務命令が出た。後日管理薬剤師は壬生に在籍する必要が指摘され、彼は住所を壬生に移した。これには彼も怒ったがしばらくは担当することになった。この時は私に会うたびに「本当に登録してないのか」としつっこく言われたものだった。壬生への再転勤を嫌ったためではなく、登録を取っていなかったことが幸いしただけであった。許可に必要な設備を整え、壬生分室を生産工場とした製造業許可申請書も何とか出来上がった。

両方の申請資料が整ったのは昭和50年7月であり、社内手続きを経て8月1日付けで栃木県経由で厚生大臣宛て提出した。

申請時の思い出に正B5版とB5版の違いがあるのかどうかの議論があった。Yは正B5版と指定があるなら寸分違うべきではないとし、私はB5版であれば厚生省も1、2mmの違いに文句を言うことはなかろうとの意見だったが、その数ミリで差し戻しになったらおまえの全責任と言われ、申請前日か当日すべての申請書を正B5版に差し替えた。結局その問題は全く生じなかったが、要はA4版ではだめだと言うことであった。

申請書は原薬と製剤での申請が必要とのことで両方申請したが、原薬イコール製剤と言うことで一本化した。また、販売名に英文名を入れておいたが、これも不要と言うことになった。

この頃のクレハは毎年赤字決算が続き？、厳しい残業規制が敷かれていたが、Yは石油化学の研究者には規制が無かったことから、残業代は全て請求するようにと頑張った。組合員であった私たちは毎月100時間を遙かに超す残業が続き、体も壊れたが、収入は増えたので家を購入する資金が一気に増えた記憶がある。

なお、後日申請時の研究所長であったHが子会社の社長を退き挨拶に来た時、「PSK開発者であるお前らが申請時に何をやったか俺は大体知っているよ。ばらせば、会社は大変だったろうによく我慢したよな 」と言われたことがある。これについては機会があれば別に述べようと思うが、当時はがむしゃらに申請すること以外は考えなかった。